Sab Gen 24

Malattie Metaboliche

I Disordini Ereditari del Metabolismo (DEM) sono patologie congenite causate dall'assenza o dalla riduzione dell'attività di enzimi deputati a svolgere le funzioni metaboliche dell'organismo. I DEM sono dovuti ad alterazioni del gene che serve per costituire un dato enzima la cui funzione risulta pertanto deficitaria. Si portanno avere DEM dovuti alla mancata produzione di prodotti indispensabili per i processi energetici, malattie secondarie all'accumulo di sostanze tossiche che non possono essere smaltite (mancanza dell'enzima) o patologie dovute alla ridotta produzione di energia^1,2.
A seconda del tipo di patologia e di deficit enzimatico, i DEM si potranno manifestare in diverse fasi della vita; possono avere esordio acuto neonatale, possono esordire con crisi acute successive e/o ricorrenti dopo una fase di latenza o con sindromi croniche ad andamento progressivo^2,3.

I DEM che possono rendere necessario il ricorso al trapianto di fegato (TF) possono essere divisi in due grandi categorie a seconda della presenza/assenza di danno epatico associato alla carenza dell'enzima (steatosi, fibrosi, cirrosi, adenomatosi, epatocarcinoma). Entrambe le categorie sono a loro volta suddivise a seconda che il difetto sia espresso solo nel fegato o anche in altri organi o tessuti⁴.

Si distinguono pertanto (Tabella 1)⁴:

DEM con lesioni epatiche	DEM con lesioni epatiche e danno ad espressione solo epatico	DEM con fegato sano e danno ad espressione sistemica	DEM con lesioni epatiche e danno ad espressione sistemica
Malattia di Crigler-Najjar Iperossalosi primitiva tipo 1 Disordini del ciclo dell'urea Ipercolesterolemia familaire Emofilia Deficit di fattore VII Deficit di proteina C e proteina S Deficit di fattore H Amiloidosi tipo 1	Defict di a1 Anti-tripsina (PiZZ) Tirosinemia Cirrosi indiana infantile Tossicosi da rame idiopatica Profirie epatiche (acuta intermittente e variegata) Emocromatosi neonatale Glicogenosi tipo I Colestasi intraepatica familiare tipo 2 e 3	Metil-malonico acidemia Acidemia propionica	Morbo di Wilson Galattosemia Profiria eritropoietica Glicegenosi tipo Ib, III e IV Malattie da accumulo lisosomiale Fibrosi cistica Malattie della catena respiratoria Colestasi intraepatica familiare tipo 1

Sebbene rari quando analizzati singolarmente (Tabella 2) nell'insieme i DEM rappresentano, per frequenza, la seconda indicazione al TF in età pediatrica in tutte le fasce d'età considerate con frequenza che va dal 9 al 26% nella fascia 0-2 anni e 2-15 anni⁵ (Immagine 1).

SINTOMI

I sintomi sono vari e dipendono dalla patologia specifica e dall'eventuale presenza di danno epatico⁶. Quando presente, il coinvolgimento epatico, si può esprimere con: insufficienza epatica acuta/fulminante, cirrosi epatica e relative complicanze, epatocarcinoma, compromissione neurologica, colestasi cronica, epato/splenomegalia^1,4,7.

DIAGNOSI

Oltre all'anamnesi (familiarità/consanguineità) ed all'esame obiettivo, è necessaria un'accurata diagnostica di laboratorio per la ricerca ed il dosaggio di metaboliti anomali o abnormi concentrazioni di metaboliti normali nei fluidi biologici. Alcuni DEM possono essere diangosticati mediante metodiche di screening al momento della nascita².

TERAPIA

La terapia ideale dei DEM è costituita dalla terapia genica⁵ o alla supplementazione, quando possibile, dell'enzima deficitario. Poche sono le malattia attualmente curabili in questo modo; per le altre patologie, soprattutto se accompagnate da danno epatico, si rende necessario il TF^4,7 che non solo cura il difetto genetico ma anche, se presente, la patolgia epatica sottostante. Le controindicazioni assolute al trapianto sono rappresentate da presenza di alterazioni neurologiche irreversibili o grave compromissione di altri organi ed apparati8.

PROGNOSI

La sopravvivenza dei pazienti sottoposti a TF per patologia metabolica è eccellente con sopravvivenze del 94.6% ad 1 anno, dell'88.9% a 5 anni e dell'80% a 10 anni dal trapianto^5,9.

PROSPETTIVE FUTURE

Terapie geniche (da utilizzarsi nel trattamento dei DEM con fegato strutturalmente sano) al fine di prevenire il perpetuarsi del danno a carico di altri organi e/o apparati¹⁰.
Trapianto di epatociti mediante isolamento di epatociti “sani”che esprimono normalmente la funzione metabolica deficitaria e vengono iniettati attraverso la vena porta; i dati fino ad ora disponibili dimostrano però una correzione solo parziale del difetto metabolico⁶.
Trapianto di fegato con tecnica “domino” che prevede, al momento del trapianto, l'utlizzo del fegato espiantato dal paziente affetto da alcuni DEM, strutturalmente sano, in un ricevente affetto da epatopatia teminale¹⁰.
Trapianto di fegato ausiliario nel quale il ricevente affetto da DEM mantiene parte del proprio fegato nativo e viene trapiantato con utilizzo di un solo un lobo epatico, con la sola funzione di vicariare al deficit enzimatico e non alla funzionalità epatica e lasciando in tal modo spazio per una futura terapia genica sul fegato nativo¹⁰.

BIBLIOGRAFIA AGGIORNATA

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