EPATOCARCINOMA
L'epatocarcinoma (EC) è la neoplasia maligna primitiva del fegato più frequente. E' la quinta neoplasia più comune al mondo e la terza causa di mortalità dovuta al cancro. L'incidenza dell'EC in Italia è tra le più alte in Europa (1-3) e più precisamente è caratterizzata da 13,5 nuovi casi su 100.000 nei maschi e da 4,6 nuovi casi su 100.000 nelle donne.
L'incidenza è maggiore negli anziani con più di 75 anni ed è in crescita specie nei paesi occidentali.
Nella maggioranza dei casi, l'EC si sviluppa in un fegato cirrotico e per questo motivo i fattori di rischio per l'EC in gran parte si sovrappongono a quelli della epatopatia cronica. In particolare, le più comuni cause di EC in Italia (3) sono l'epatite C (49%), seguita dall'abuso alcolico (21%), dall'epatite virale associata al consumo alcolico (12%), e dall'epatite B (13%). Nei paesi occidentali, una causa crescente di EC è l'epatopatia dismetabolica o NASH.
Nei pazienti a rischio aumentato di EC (cirrosi di qualunque eziologia, epatopatia cronica da virus B, epatopatia cronica con fibrosi avanzata da virus C) è altamente raccomandato un opportuno protocollo di sorveglianza dei pazienti basato sull'esecuzione di una ecografia epatica semestrale per poter porre diagnosi di EC negli stadi più precoci suscettibili di terapia curativa (3).
SINTOMI
Solitamente, nelle forme iniziali insorte su cirrosi ben compensata, l'EC è del tutto asintomatico. Nelle fasi più avanzate invece, in relazione all'aumento del volume e del numero dei noduli, possono manifestarsi sintomi più tipici e specifici come ittero, distensione addominale da ascite, sensazione di peso o di dolore sordo in ipocondrio destro, febbre, calo ponderale, astenia e massa palpabile. In una proporzione significativa di pazienti, la progressione dell'EC può favorire lo scompenso della cirrosi sottostante con la comparsa dei segni e sintomi tipici della cirrosi scompensata (ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento da varici esofagee) (3).
DIAGNOSI
L'EC è l'unica neoplasia solida in cui la diagnosi può essere posta basandosi esclusivamente sulle indagini radiologiche, senza la necessità di una conferma istologica.
In particolare, in base alle recenti linee guida (1-3), la diagnosi radiologica di EC può essere considerata conclusiva quando è presente un nodulo epatico su fegato cirrotico con diametro maggiore di 1 cm che presenta le caratteristiche tipiche (wash-in in fase arteriosa, wash-out in fase portale o venosa) all'imaging di secondo livello (TAC con mdc, RM epatica con mdc epatospecifico, ecografia con mdc). In tutti i casi in cui non sia presente questo pattern radiologico tipico è necessaria una conferma diagnostica mediante biopsia epatica del nodulo.
TERAPIA
Diversamente da altre neoplasie, l'EC ha a disposizione diverse opzioni terapeutiche. Si possono distinguere terapie potenzialmente radicali (in grado di determinare una sopravvivenza a 5 anni superiore al 50%), e terapie palliative (che prolungano la sopravvivenza senza curare il paziente)(1-3).
Al primo gruppo appartengono la chirurgia (trapianto di fegato e resezione epatica) e la termoablazione mediante radiofrequenza o microonde. Al secondo gruppo, la chemioembolizzazione, la radio-embolizzazione e la terapia sistemica con Sorafenib (1-4).
Il principale limite di tutte le terapie per l'EC, ad eccezione del trapianto, è che possono essere applicate solo a pazienti senza cirrosi o con una cirrosi ben compensata (Child A o B7)(4,5). In questa categoria di pazienti (a buona funzione epatica), la termoablazione è la migliore terapia insieme alla resezione per i pazienti con noduli non superiori ai 2 cm, mentre la resezione può dare ottime sopravvivenze anche per pazienti con noduli di maggiori dimensioni, a patto che l'intervento sia oncologicamente radicale.
Un importante opzione terapeutica che stà prendendo sempre più piede è la termoablazione per via laparoscopica che consente efficacemente e con una terapia potenzialmente radicale anche pazienti con controindicazioni alla termoablazione percutanea o alla resezione (6,7).
Per i pazienti non resecabili o non sottoponibili a termoablazione ma sempre con cirrosi ben compensata, la migliore terapia con intento palliativo è la chemioembolizzazione. I pazienti che non rispondo adeguatamente alla chemioembolizzazione o con tumore avanzato (trombosi neoplastica dei grossi vasi epatici o metastasi extra-epatiche), possono essere sottoposti a radio-embolizzazione o terapia sistemica con Sorafenib (1-4).
Per i pazienti con EC e cirrosi scompensata l'unica terapia potenzialmente curativa possibile è il trapianto di fegato (8-10). Il trapianto è teoricamente la migliore terapia possibile per tutti i pazienti con EC, perché è l'unica che cura sia il tumore (con la massima radicalità oncologica possibile) che la cirrosi (principale causa delle ricorrenze tardive del tumore).
Il limite principale del trapianto è però il numero limitato di organi disponibili.
In Italia circa 500 organi all'anno vengono destinati ai pazienti con EC contro circa 10.000 morti annui causati da questa patologia (rapporto 1:20). Negli USA, 1000 organi all'anno vengono utilizzati per pazienti con EC contro circa 20.000 morti annui (rapporto 1:20).
Questa drammatica disparità tra domanda (pazienti con EC) e risorsa disponibile (organi) impone una rigida politica di selezione dei pazienti con EC da destinare al trapianti. Negli ultimi anni si sta sempre più diffondendo la logica del "beneficio trapiantologico" cioè il destinare gli organi a coloro che hanno meno alternative terapeutiche e contemporaneamente risultati accettabili con il trapianto (8-10). I migliori candidati al trapianto, in base a questa logica sono appunto coloro con cirrosi scompensata (non suscettibili di altre terapie) o con cirrosi compensata che recidivano dopo altre terapie. Come già accennato però i risultati devono essere accettabili in termini di sopravvivenza post trapianto, per cui sono stati imposti dei limiti quali l'età (non superiore ai 65-70 anni), l'assenza di comorbidità importanti (cardiologiche, respiratorie, infettive, ecc..), e la presenza di un tumore entro certi limiti morfologici o di aggressività biologica (assenza di invasione vascolare macroscopica o metastasi extra-epatiche, nodulo con diametro non superiore ai 5-6 cm, alfafetoproteina non superiore a 1000 ng/ml, buona risposta alle terapie pre-trapianto).
PROGNOSI
In Italia, il tasso di letalità di questa neoplasia è simile a quello di incidenza (circa 10.000 casi /anno) e la probabilità di sopravvivenza a 5 anni per l'intera popolazione è di circa il 15% (3).
La classificazione prognostica più utilizzata per i pazienti con EC è quella di Barcellona (BCLC, linee guida) che suddivide questi pazienti in 5 stadi (1-3): in situ o molto precoce (BCLC 0), precoce (BCLC A), intermedio (BCLC B), avanzato (BCLC C), e terminale (BCLC D).
Il 30-40% dei pazienti con EC viene diagnosticati in stadio 0 o A suscettibili di terapie curative e con una sopravvivenza mediana superiore ai 60 mesi; il 20% in stadio intermedio suscettibili di terapie palliative e con un sopravvivenza mediana di circa 20 mesi; il 40% in stadio avanzato (terapia palliativa) con una sopravvivenza mediana di 10-11 mesi; il 10% in stadio terminali suscettibili della sola terapia di supporto e con una sopravvivenza mediana inferiore ai 3 mesi (1).
PROSPETTIVE FUTURE
La recente introduzione dei nuovi farmaci anti-virali contro l'epatite C sicuramente cambierà l'epidemiologia di questa neoplasia nei prossimi anni. Anche se l'eradicazione del virus non determina un azzeramento del rischio di sviluppo della neoplasia specie nei pazienti che hanno già un'epatopatia cronica, sicuramente l'incidenza dell'EC cesserà di crescere e probabilmente tenderà a calare col passare degli anni.
La riduzione delle cirrosi scompensate da HCV inoltre, aumenterà sicuramente la possibilità di cura di questa neoplasia.
Dal punto di vista prognostico e terapeutico, i principali sviluppi attesi sono quelli nell'ambito della biologia molecolare, sia per comprendere meglio la storia naturale di questa neoplasia, sia per trovare terapie a target molecolare sempre più efficaci.
BIBLIOGRAFIA AGGIORNATA
- European Association For The Study Of The L, European Organisation For R, Treatment Of C. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology. 2012;56(4):908-943.
- Bruix J, Sherman M, American Association for the Study of Liver D. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011;53(3):1020-1022.4.
- Italian Association for the Study of the Liver (AISF); AISF Expert Panel; AISF Coordinating Committee, Position paper of the Italian Association for the Study of the Liver (AISF): the multidisciplinary clinical approach to hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis. 2013 Sep;45(9):712-23. doi: 10.1016/j.dld.2013.01.012. Epub 2013 Feb 23.
- Bolondi L, Burroughs A, Dufour JF, Galle PR, Mazzaferro V, Piscaglia F, Raoul JL, Sangro B. Heterogeneity of patients with intermediate (BCLC B) Hepatocellular Carcinoma: proposal for a subclassification to facilitate treatment decisions. Semin Liver Dis. 2012 Nov;32(4):348-59. doi: 10.1055/s-0032-1329906.
- Vitale A, Frigo AC, Trevisani F, Farinati F, Spolverato G, Volk M, Giannini EG, Ciccarese F, Piscaglia F, Rapaccini GL, Di Marco M, Caturelli E, Zoli M, Borzio F, Cabibbo G, Felder M, Gasbarrini A, Sacco R, Foschi FG, Missale G, Morisco F, Svegliati Baroni G, Virdone R, Cillo U for the Italian Liver Cancer (ITA.LI.CA) group. Survival benefit of liver resection for patients with hepatocellular carcinoma across different Barcelona Clinic Liver Cancer stages: a multicentre study. Journal of hepatology. 2014 in press.
- Cillo U, Vitale A, Dupuis D, et al. Laparoscopic ablation of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients unsuitable for liver resection or percutaneous treatment: a cohort study. PLoS One. 2013;8(2):e57249. doi: 10.1371/journal.pone.0057249. Epub 2013 Feb 21.
- Cillo U, Noaro G, Vitale A, Neri D, D'Amico F, Gringeri E, Farinati F, Vincenzi V, Vigo M, Zanus G; HePaTIC Study Group. Laparoscopic microwave ablation in patients with hepatocellular carcinoma: a prospective cohort study. HPB (Oxford). 2014 Apr 18. doi: 10.1111/hpb.12264.
- Vitale A, Volk ML, De Feo TM, Burra P, Frigo AC, Ramirez Morales R, et al. Liver Transplantation North Italy Transplant program (NITp) working group. A method for establishing allocation equity among patients with and without hepatocellular carcinoma on a common liver transplant waiting list. J Hepatol. 2014 Feb;60: 290-7.
- Vitale A, Ramirez Morales R, Zanus G, Farinati F, Burra P, Angeli P, et al; Italian Liver Cancer group. Barcelona Clinic Liver Cancer staging and transplant survival benefit for patients with hepatocellular carcinoma: a multicentre, cohort study. Lancet Oncol. 2011;12: 654–662.
- Cillo U, Vitale A, Volk ML, et al. The survival benefit of liver transplantation in hepatocellular carcinoma patients. Dig Liver Dis 2010; 42: 642-649.